Апластическая анемия. Современные методы диагностики и лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия, известная также как болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, болезнь Маркиафавы-Микели, – редкое заболевание, прогрессирующая патология крови, угрожающая жизни пациента. Является одной из разновидностей приобретенных гемолитических анемий, обусловленных нарушениями строения мембран эритроцитов. Дефектные клетки подвержены преждевременному распаду (гемолизу), протекающему внутри сосудов. Болезнь имеет генетическую природу, но не считается наследуемой.

Частота встречаемости – 2 случая на 1 миллион человек. Заболеваемость 1,3 случая на миллион человек в течение года. Преимущественно проявляется у лиц в возрасте 25-45 лет, зависимость заболеваемости от пола и расы не выявлена. Известны единичные случаи заболевания у детей и подростков.

Важно: средний возраст выявления болезни — 35 лет.

Причины заболевания

Причины и факторы риска развития заболевания неизвестны. Установлено, что патология обусловлена мутацией гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутагенный фактор на данный момент не установлен. В 30% случаев заболеваемости ночной пароксизмальной гемоглобинурией прослеживается связь с другим заболеванием крови – апластической анемией.

Образование, развитие и созревание клеток крови (гемопоэз) протекает в красном костном мозге. Все специализированные клетки крови образуются из так называемых стволовых, неспециализированных, клеток, сохранивших способность к делению. Образовавшиеся в результате последовательных делений и преобразований зрелые клетки крови выходят в кровеносное русло.

К развитию ПНГ приводит мутация гена PIG-A даже в одной-единственной клетке. Поражение гена меняет и активность клеток в процессах поддержания объема костного мозга, мутантные клетки размножаются активнее нормальных. В кроветворной ткани довольно быстро образуется популяция клеток, продуцирующих дефектные форменные элементы крови. При этом мутантный клон не относится к злокачественным образованиям и может самопроизвольно исчезнуть. Наиболее активное замещение нормальных клеток костного мозга мутантными происходит в процессах восстановления ткани костного мозга после значительных поражений, вызванных, в частности, апластической анемией.

Повреждение гена PIG-A приводит к нарушениям синтеза сигнальных белков, которые защищают клетки организма от воздействия системы комплемента. Система комплемента – специфические белки плазмы крови, которые обеспечивают общую иммунную защиту. Эти белки связываются с поврежденными эритроцитами и расплавляют их, а высвободившийся гемоглобин смешивается с плазмой крови.

Классификация

На основании имеющихся данных о причинах и особенностях патологических изменений различают несколько форм пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

  1. Субклиническую.
  2. Классическую.
  3. Связанную с нарушениями гемопоэза.

Субклинической форме заболевания часто предшествует апластическая анемия. Клинических проявлений патологии нет, однако присутствие небольшого количества дефектных клеток крови обнаруживается только при лабораторных исследованиях.

На заметку. Существует мнение, что ПНГ представляет собой более сложное заболевание, первой стадией которого является апластическая анемия.

Классическая форма протекает с проявлениями типичных симптомов, в крови больного присутствуют популяции дефектных эритроцитов, тромбоцитов и некоторых видов лейкоцитов. Лабораторные методы исследования подтверждают внутрисосудистое разрушение патологически измененных клеток, нарушения гемопоэза не выявляются.

После перенесенных заболеваний, приводящих к недостаточности кроветворения развивается третья форма патологии. Выраженная клиническая картина и внутрисосудистый лизис эритроцитов развиваются на фоне поражений костного мозга.

Существует и альтернативная классификация, согласно которой выделяют:

  1. Собственно ПНГ, идиопатическую.
  2. Развивающуюся как сопутствующий синдром при других патологиях.
  3. Развивающуюся как следствие гипоплазии костного мозга.

Степень тяжести течения заболевания в разных случаях не всегда взаимосвязана с количеством дефектных эритроцитов. Описаны как случаи субклинического течения при содержании видоизмененных клеток, приближающемся к 90%, так и крайне тяжелые, при замещении 10% нормальной популяции.

Развитие заболевания

На данный момент известно, что в крови больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в крови могут присутствовать три типа эритроцитов с разной чувствительностью к разрушению системой комплемента. Помимо нормальных клеток в кровеносном русле циркулируют эритроциты, чувствительность которых в разы превышают нормальную. В крови пациентов с диагностированной болезнью Маркиафавы-Микели обнаруживались клетки, чувствительность которых к комплементу выше нормы в 3-5 и 15-25 раз.

Патологические изменения затрагивают и другие форменные элементы крови, а именно тромбоциты и гранулоциты. В разгаре болезни у пациентов выявляется панцитопения – недостаточное содержание клеток крови разных типов.

Степень тяжести проявления заболевания зависит от соотношения между популяциями здоровых и дефектных клеток крови. Максимальное содержание эритроцитов, сверхчувствительных к комплемент-зависимому гемолизу достигается в течение 2-3 лет с момента мутации. В это время проявляются первые типичные симптомы заболевания.

Патология обычно развивается постепенно, острое кризовое начало наблюдается редко. Обострения проявляются на фоне менструации, сильных стрессов, острых вирусных заболеваний, хирургического вмешательства, лечения некоторыми препаратами (в частности, железосодержащими). Иногда заболевание обостряется при употреблении некоторых продуктов или без очевидных причин.

Есть данные о проявлениях болезни Маркиафавы-Микели вследствие облучения.

Растворение клеток крови в той или иной степени у больных с установленной пароксизмальной ночной гемоглобинурией происходит постоянно. Периоды умеренного течения перемежаются гемолитическими кризами, массовым разрушением эритроцитов, которое приводит к резкому ухудшению состояния пациента.

Вне криза больных беспокоят проявления умеренной общей гипоксии, такие как одышка, приступы аритмии, общая слабость, ухудшается переносимость физических нагрузок. Во время криза проявляются боли в животе, локализованные преимущественно в области пупка, в пояснице. Моча окрашивается в черный цвет, самая темная порция — утренняя. Причины этого явления пока не установлены окончательно. При ПНГ развивается незначительная пастозность лица, заметна желтушность кожи и склер.

На заметку! Типичный симптом заболевания — окрашивание мочи. Примерно в половине известных случаев заболевания не проявляется.

В периодах между кризами у больных могут наблюдаться:

  • анемия;
  • склонность к тромбозам;
  • увеличение печени;
  • проявления миокардиодистрофии;
  • склонность к воспалениям инфекционного происхождения.

При разрушении клеток крови высвобождаются вещества, повышающие свертываемость, что и вызывает тромбозы. Возможно образование тромбов в сосудах печени, почек, поражениям подвержены также коронарные и церебральные сосуды, что может привести к летальному исходу. Тромбозы, локализованные в сосудах печени, приводят к увеличению размеров органа. Нарушения внутрипеченочного кровотока влекут за собой дистрофические изменения тканей. При закупорке системы портальной вены или вен селезенки развивается спленомегалия. Нарушения обмена азота сопровождаются нарушениями функций гладкой мускулатуры, некоторые больные жалуются на затруднения глотания, спазмы пищевода, у мужчин возможна эректильная дисфункция.

Важно! Тромботические осложнения при ПНГ преимущественно поражают вены, артериальные тромбозы развиваются редко.

Видео — Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Механизмы развития осложнений ПНГ

Гемолитический криз проявляется следующими симптомами:

  • острая боль в животе, вызванная множественным тромбозом мелких мезентериальных вен;
  • усиление желтушности;
  • боли в области поясницы;
  • понижение артериального давления;
  • повышенная температура тела;
  • окрашивание мочи в черный или темно-коричневый цвет.

В редких случаях развивается «гемолитическая почка», специфическая преходящая форма почечной недостаточности, сопровождающаяся острой анурией. Вследствие нарушения выделительной функции в крови накапливаются азотсодержащие органические соединения, являющиеся конечными продуктами распада белка, развивается азотемия. После выхода больного из криза содержание форменных элементов в крови постепенно восстанавливается, желтушность и проявления анемии частично угасают.

Наиболее распространенный вариант течения заболевания – кризовое, перемежающееся периодами стабильного удовлетворительного состояния. У некоторых больных периоды между кризами очень короткие, недостаточные для восстановления состава крови. У таких пациентов развивается устойчивая анемия. Встречается и вариант течения с острым началом и частыми кризами. Со временем кризы становятся реже. В особо тяжелых случаях возможен летальный исход, к которому приводят острая почечная недостаточность или тромбоз сосудов, питающих сердце или мозг.

Важно! Суточных закономерностей в развитии гемолитических кризов не выявлено.

В редких случаях болезнь может иметь и длительное спокойное течение, описаны единичные случаи выздоровления.

Диагностика

На ранних стадиях болезни диагностика затруднена в силу проявления разрозненных неспецифических симптомов. Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом – специфическое окрашивание мочи – проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

  • дефицит железа неизвестной этиологии;
  • тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
  • гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
  • расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
  • гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

В комплексе исследований при подозрении на ночную пароксизмальную гемоглобинурию кроме общих анализов мочи и крови проводятся:

  • определение содержания гемоглобина и гаптоглобина в крови;
  • иммунофенотипирование методом проточной цитометрии для выявления популяций дефектных клеток;
  • серологические пробы, в частности, проба Кумбса.

Необходима дифференциальная диагностика с гемоглобинурией и анемией иной этиологии, в частности, следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Общими симптомами являются анемия, желтушность, повышение содержания билирубина в крови. Увеличение печени или\и селезенки наблюдаются не у всех пациентов

Признаки Аутоиммунная гемолитическая
анемия 		ПНГ
Проба Кумбса + -
Повышенное содержание свободного
гемоглобина в плазме крови 		- +
Тест Хартмана (сахарозный) - +
Тест Хема (кислотный) - +
Гемосидерин в моче - +
Тромбозы ± +
Гепатомегалия ± ±
Спленомегалия ± ±

Результаты теста Хартмана и Хема специфичны для ПНГ и являются важнейшими диагностическими признаками.

Лечение

Купирование гемолитического криза производится путем повторных переливаний эритроцитной массы, размороженной или предварительно многократно отмытой. Считается, что для достижения стойкого результата нужно не менее 5 переливаний, однако количество переливаний может отличаться от среднего и определяется степенью тяжести состояния пациента.

Внимание! Кровь без предварительной подготовки переливать таким пациентам нельзя. Переливание донорской крови усугубляет течение криза.

Для симптоматического устранения гемолиза пациентам может быть назначен неробол, но после отмены препарата возможны рецидивы.

Дополнительно назначаются препараты фолиевой кислоты, железа, гепатопротекторы. При развитии тромбозов применяют антикоагулянты прямого действия и гепарин.

В крайне редких случаях пациенту показана спленэктомия – удаление селезенки.

Все указанные меры относятся к поддерживающим, они облегчают состояние пациента, но не устраняют популяцию мутантных клеток.

Прогноз заболевания считается неблагоприятным, продолжительность жизни больного после выявления болезни при постоянной поддерживающей терапии составляет примерно 5 лет. Единственной действенной мерой лечения является трансплантация красного костного мозга, замещающая популяцию мутантных клеток.

В силу неясности причин и факторов риска развития патологии профилактика как таковая невозможна.

Болезнь Маркиафавы-Микели - относительно редкая форма приобретенной гемолитической анемии.

Этиология. Клональное заболевание, причиной которого явля­ется мутация в гене PIG, располагающемся на Х-хромосоме. В резуль­тате мутации у больных теряется способность продуцировать глико-зилфосфатидилинозитольный якорь на мембране клеток и снижается экспрессия GPI-связанных инактивирующих комплемент белков, вследствие чего увеличивается чувствительность клеток к комплементу. Характерной особенностью таких эритроцитов является повышенная чувствительность к изменению рН среды в кислую сторону, прокоагулянтам, пропердину и комплементу. Указанные особенности обусловлены, очевидно, нарушением структуры мембраны эритроцита. Процесс гемолиза приобретает постоянный характер, но особенно активизируется в ночные часы, для которых свойственна и активация прокоагулянтов, и сдвиг рН в кислую сторону. Этим и объясняется ночная гемоглобинурия. Исследования показали, что дефект в строении мембраны имеет место не только у эритроцитов, но и у лейкоцитов и тромбоцитов, что и обусловливает снижение их количества. Несмотря на пониженное количество тромбоцитов, течение заболевания может осложняться тромбозами. Состояние гиперкоагуляции определяется эритроцитарным тромбопластином, попадающим в ток крови при массивном разрушении эритроцитов. Гемолизу подвергаются в основном ретикулоциты, богатые прокоагулянтами.

Клиническая картина. Заболевание начинается постепенно.Появляются слабость, головокружение, одышка при физической нагрузке, головные боли. Эти жалобы отражают наличие анемии. Анемические жалобы сочетаются с появлением желтухи. Течение заболения хроническое. Более демонстративными являются гемолитическиекризы. В период криза ухудшается общее состояние, в основном за счет нарастания малокровия. Уровень гемоглобина может снижаться на 30-50 г/л. Анемия нормохромная. Криз может сопровождаться болями в животе, тошнотой и рвотой. Боли в животе, по-видимому, обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов. Характернытакже повышение температуры тела, выделение темной мочи, особенно по утрам. В моче определяются гемосидерин и свободный гемоглобин. На высоте криза выявляются протеинурия, положительная реакция Грегерсена, кровяной детрит. Протеинурия обусловлена гемоглобинурией. Могут быть боли в пояснице вследствие закупорки почечныхканальцев. При нерезко выраженном гемолизе гемоглобинурия не развивается. Количество лейкоцитои и тромбоцитов снижено. При исследовании костного мозга обращает на себя внимание раздражение эритроидного ростка. Значительного повышения количества ретикулоцитов не наблюдается.

Гемоглобинурийные кризы сменяются относительно спокойным состоянием, при котором уменьшается степень гемолиза. Однако полного восстановления картины периферической крови, как правило, не происходит. Уровень гемоглобина у таких больных, даже в период ремиссии, редко превышает 100 г/л. Низкое содержание гемоглобина и сочетании с гипербилирубинемией за счет свободного билирубина подтверждает постоянный характер разрушения патологического клона эритроцитов. С течением времени увеличиваются печень и селезенка. Возможны осложнения в виде желчнокаменной болезни и трофических язв голени.

Диагностика болезни Маркиафава-Микели основывается на наличии характерной клинической картины заболевания и результатах тестов на повышенную чувствительность эритроцитов к компле­менту в оптимальных для активизации последнего условиях. Это тест Хема (сыворотка донора как источник комплемента + эритроциты больного при рН 6,4), сахарозная проба (с добавлением сахарозы). Более точным анализом является исследование с моноклональными антителами к GPI-якорным белкам на поверхности клеток крови.

Лечение. Патогенетического метода лечения ПНГ нет. В основе печения лежит вливание отмытых эритроцитов. Вливанием свежей крови или концентрированных эритроцитов можно спровоцировать гемолитический криз, причиной которого является высокая чувствительность эритроцитов больного к белку пропердину. Вливание взвеси эритроцитов, хранившейся более 7дней, т. е. с разрушенным пропердином, уступает по эффективности применению отмытых эритроцитов. Для профилактики тромбозов используют непрямые антикоагулянты. Применение стероидов не влияет на течение заболевания.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), или болезнь Маркиафавы - Микели (болезнь Штрюбинга - Маркиафавы) , относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым их гемолизом.

Эпидемиология
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитической анемии. На 500 000 здоровых лиц встречается 1 случай этого заболевания.

Этиология и патогенез
В основе наиболее выраженного клинического синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии лежит дефектность структуры их мембраны, которая обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплементу сыворотки. Эритроциты легко разрушаются комплементом при оптимальных условиях его действия (кислая среда, концентрация комплемента вокруг эритроцитов и др.). При пароксизмальной ночной гемоглобинурии лейкоциты и тромбоциты, как и эритроциты, также характеризуются структурной дефектностью их мембран. Отсутствие на поверхности этих клеток иммуноглобулинов говорит в пользу того, что пароксизмальная ночная гемоглобинурия не принадлежит к аутоагрессивным заболеваниям. Накопленные данные свидетельствуют о наличии двух самостоятельных популяций эритроцитов - патологической (не доживающей до созревания) и здоровой. Однотипность поражения мембраны эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов является аргументом в пользу того, что с наибольшей вероятностью патологическую информацию получает общая клетка-предшественница миелопоэза. Ведущая роль в генезе тромботических осложнений принадлежит внутрисосудистому разрушению эритроцитов и стимуляции процесса свертывания факторами, освобождающимися при их распаде.

Классификация
Выделяют идиопатическую форму пароксизмальной ночной гемоглобинурии и пароксизмальной ночной гемоглобинурии в виде синдрома, сопровождающего ряд заболеваний. Редко встречается также своеобразный вариант идиоматической пароксизмальной ночной гемоглобинурии, развитию которого предшествует фаза гипоплазии кроветворения.

Примерная формулировка диагноза:
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия с внутрисосудистым гипергемолизом, гемосидеринурией, железодефицитной анемией, усилением эритропоэза в костном мозге.

Клиника
Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому могут предшествовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.
У больных отмечаются слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, иногда боли в животе, тромбофлебиты различной локализации.

Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Поскольку при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеет место преимущественно внутрисосудистый гипергемолиз, повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В период гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и возникает гемоглобинурия. Она является характерным, но не обязательным симптомом болезни. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате систематической потери железа с мочой часто развивается дефицит железа, который играет определенную роль в генезе анемии.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии нередко встречается увеличение печени и селезенки при развитии в ней тромбозов, инфарктов. Нехарактерным является гемо-сидероз внутренних органов, за исключением, почек. Нередко возникают инфекции и тромботические осложнения, являющиеся причиной смерти.

Верификация диагноза
Дифференциально-диагностические признаки, присущие аутоиммунным гемолитическим анемиям и пароксизмальной ночной гемоглобинурии, представлены в таблице.

Дифференциальная диагностика приобретенных гемолитических анемий

Признаки

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Пароксизмальная
ночная гемоглобинурия

Повышение уровня свободной фракции
билирубина сыворотки крови

Лихорадка

Проба Кумбса

Повышение уровня свободного гемоглобина плазмы крови

Гемосидеринурия

Тест Хема (кислотный)

Тест Хартмана (сахарозный)

Увеличение селезенки

Увеличение печени

Тромбозы

Специфичными для пароксизмальной ночной гемоглобинурии являются тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба), так как они основаны на наиболее характерном для этого заболевания признаке - повышенной чувствительности ПНГ-дефектных эритроцитов к комплементу.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия может начинаться с предшествующей гипоплазии кроветворения, иногда она возникает и на более поздних этапах. В то же время встречаются случаи с появлением на различных стадиях болезни признаков внутрисосудистого гемолиза, с положительными кислотной и сахарной пробами. В таких случаях говорят о ПНГ-синдроме ори гипопластической анемии. Описаны больные, у которых наблюдалось развитие на фоне пароксизмальной ночной гемоглобинурии острого миелобластного лейкоза и эритромиелоза, транзиторного синдрома пароксизмальной ночной гемоглобинурии при остром миелобластном лейкозе, остеомиелосклерозе и метастазах рака в костный мозг. При наследственной дизэритропоэтической анемии с многоядерными нормобластами может выявляться положительный тест Хема.

В некоторых случаях приходится проводить дифференциальную диагностику между пароксизмальной ночной гемоглобинурией и аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми гемолизинами, когда сахарозная проба может давать ложноположительный результат. Правильной диагностике помогает перекрестная сахарозная проба с использованием сыворотки крови больного и эритроцитов донора, выявляющая наличие гемолизинов.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Основным методом терапии больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией являются трансфузии отмытых (не менее 5 раз) или размороженных эритроцитов, которые, как правило, хорошо переносятся больными в течение длительного времени и не вызывают изосенсибилизации. Переливания свежезаготовленной цельной крови или эритроцитной массы сроком хранения менее, 7 дней противопоказаны из-за возможности усиления гемолиза, развития кризов гемоглобинурии вследствие присутствия в этих трансфузионных средах лейкоцитов, что приводит к образованию антилейкоцитарных антител и активации комплемента.

Объем и частота трансфузий зависят от состояния больного, степени выраженности анемии и ответа на проводимую гемотрансфузионную терапию. У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией при частых переливаниях могут вырабатываться антиэритроцитарные и антилейкоцитарные антитела.

В этих случаях эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса, ее отмывают многократно физиологическим раствором.

При лечении пароксизмальной ночной гемоглобинурии применяется неробол в суточной дозе 30-50 мг в течение не менее 2-3 мес. Однако у ряда больных после отмены препарата или во время лечения наблюдается быстрое усиление гемолиза. Иногда прием препаратов этой группы сопровождается изменением функциональных проб печени, как правило, носящих обратимый характер.

У больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией в связи с постоянной потерей железа часто развивается его дефицит в организме. Поскольку на фоне приема препаратов железа нередко наблюдается усиление гемолиза, применять их следует per os и небольшими дозами. Гепарин или антикоагулянты непрямого действия применяются при тромботических осложнениях. В редких случаях спленомегалии с развитием выраженного синдрома гиперспленизма может оказаться оправданной спленэктомия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелая приобретенная патология группы гемолитических анемий. Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии, вызывает разрушение эритроцитов в крови. Заболевание очень редкое, на 500 тыс. населения, может встретиться 1 человек с этой патологией.

Для того чтобы не переживать о развитие возможных осложнений и последствий патологии, следует знать, что представляет диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия, симптомы и лечение патологии.

Причины возникновения гемоглобинурии

Как было выше упомянуто, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это очень редкое заболевание, к тому же, патология чаще всего обнаруживается у людей в возрасте от 20 до 40 лет. Случаи развития заболевания в пожилом возрасте или у детей также известны медицинской практике, но на их долю припадает ничтожно маленький процент.

Причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии (пнг) считается мутационная реакция гена стволовых клеток (PIG-A), который является составляющим Х-хромосомы в костном мозге, в ответ на воздействие неопределенных факторов влияния. Одни источники утверждают, что причины, вызывающие мутацию гена, неизвестны.

Другие же утверждают, что гемоглобинурия может развиться на фоне инфекционных заболеваний, воспаления легких, травм, интоксикации, переохлаждения и ожогов, и даже сильного физического перенапряжения.

Но единогласного мнения об этиологии патологии до сих пор не установлено.

Выявлена четкая связь развития диагноза пароксизмальная ночная гемоглобинурия в качестве симптома сопутствующих патологий. Медицинскими исследованиями доказано, что ПНГ развивается, как последствие апластической анемии и других патологий сосудистой системы в 30% случаев.

Точно известным аргументом является то, что даже одна мутировавшая клетка может привести к развитию тяжелой формы патологического состояния. При формировании эритроцитов, которое выполняется в костном мозге, стволовые клетки делятся, созревают и выводятся в кровеносное русло. Один видоизмененный ген, делится еще на пару, а те еще на пару и т. д. То есть, одна клетка саморазмножается, постепенно заполняя кровь поврежденными эритроцитами.

Суть повреждения эритроцитов заключается в неполной или отсутствующей белковой мембране, которая служит для защиты клеток от иммунной системы. При малейших дефектах клетки, иммунитет организма уничтожает ее, вследствие чего развивается такой диагноз, как – внутрисосудистое разрушение эритроцитов, который характеризуется выходом в кровь чистого гемоглобина.

Такой же процесс происходит при хронической гемолитической анемии, поэтому пароксизмальная ночная гемоглобинурия является ее аналогом или, как часто утверждают практикующие медики, ее острой приобретенной формой. Основным и единственным различием этих патологий считается принцип их развития.

Гемолитическая анемия – это врожденная патология, гемоглобинурия – приобретенная. Дефектность эритроцитов может распространяться и на другие твердые элементы сосудистой жидкости: лейкоциты и тромбоциты.

Симптомы ночной гемоглобинурии

Симптомы болезни Маркьяфавы-Микели зависят от причинной классификации патологии. Как было выяснено, болезнь может быть самостоятельной, согласно этому выделяется идиопатическая форма ПНГ. Вследствие развития патологии на фоне апластической анемии, пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретает форму синдрома. Самой редкой считается идиоматическая форма ПНГ, которая возникает на фоне гипоплазии кроветворения.

Выделить отчетливые симптомы для любой из форм болезни невозможно, так как она очень вариабельны. Течение болезни может быть внешне бессимптомным, в таком случае выявить патологию можно только при лабораторном диагностировании. У других пациентов встречается тяжелый анемический синдром.

В целом можно определить небольшое обобщение всех возможных проявлений ночной гемоглобурии, выделив, таким образом, основную симптоматическую картинку.

  • Процесс гемолиза (разрушения эритроцитов и гемоглобина) происходит в основном в ночное время (ночная гемоглобинурия), поэтому, при утреннем мочеиспускании цвет мочи будет приобретать темно-коричневый оттенок. В дневное и вечернее время такой признак не наблюдается.
  • Из-за количественного уменьшения в крови эритроцитов наблюдается анемический синдром. Его проявления напрямую связаны с кислородным голоданием органов и тканей. Поэтому у больного могут проявляться головные боли, головокружения, мелькание черных точек перед глазами, общая слабость, быстрая утомляемость, приступы стенокардии и .

  • При возникновении сопутствующих инфекционных заболеваниях, кровотечениях, физической нагрузке и т. п., может развиться гемолитический криз, который проявляется резким скачком количества гемоглобина в сосудистой жидкости, а также сильным недомоганием, лихорадкой, болями в костях, может появиться желтушность кожи и умеренная спленомегалия (увеличение селезенки).
  • Гемоглобинурия сопровождается нарушением концентрации оксида азота в плазме, что как на фоне кризов, так и при тяжелом течении патологии вызывает эректильную дисфункцию у мужчин.
  • Из-за возникшего дефекта тромбоцитов (кровяных клеток, отвечающих за свертываемость крови), могут возникать тромбообразования, которые чаще всего, наблюдаются в венах. Этот же процесс может спровоцировать вещество, которое выделяется при разрушении твердых клеток крови. Оно вызывает повышенную свертываемость сосудистой жидкости, от которой зависит склонность к тромбообразованию. Такие нарушения могут привести к летальному исходу.

Самые отчетливые симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии можно получить при лабораторном диагностировании. Исследования покажут уровень гемоглобина в крови, состояние клеток, наличие тромбопении и , уровень железа и других микроэлементов и т. д. Для полного и точного диагностирования гемоглобинурии нужно много времени, так как это заболевание может тщательно скрываться под видом других патологий.

Поэтому самым рациональным способом своевременного выявления болезни Маркьяфавы-Микели, станет регулярное профилактическое обследование.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Период выявления пароксизмальной ночной гемоглобинурии определяет необходимые лечебные методы и устанавливает прогноз исхода патологии, который в большинстве случаев неблагоприятный. Это происходит из-за отсутствия конкретной причины развития и невозможности ее устранения. Поэтому определенной методики лечения ПНГ нет.

Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга (место, где формируются кровяные клетки).

При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении дефектных эритроцитов.

В редких случаях проводится удаление селезенки. Признаки, ведущие к спленэктомии, заключаются в резком увеличении органа и проявлением развития инфарктного состояния.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Неробол

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов. Действие препарата направлено:

  • на стимулирование синтеза белка в организме больного, которого не хватает в дефектной мембране эритроцитов;
  • оказывает благоприятное воздействие на азотистый обмен;
  • задерживает вывод калия, серы и фосфора, которые необходимы для нормального синтеза белка;
  • провоцирует усиленную фиксацию кальция в костях.

После приема этого лекарственного средства больной ощущает повышение аппетита, интенсивное нарастание мышечной массы, ускорение кальцинации костей, а также гораздо лучшее общее состояние организма.

Применение препарата начинается с 10 г, постепенно увеличивая до 30 г по 1–2 приема в сутки. Для детей доза препарата составляет 1 таблетку через день, при тяжелой форме ежедневно. Курс терапии Нероболом составляет от 2 до 3 месяцев.

После окончания применения препарата у многих больных наблюдается усиление гемолиза.

Употребление Неробола может осуществляться строго по назначению лечащего врача.

Гепарин

Гепарин является прямым антикоагулянтом – средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Дозировка и частота приема полностью индивидуализирована, в зависимости от сложности течения патологии и опасности возникновения тромбов в сосудах.

По окончании курса Гепарином, врач назначает антикоагулянты непрямого действия для поддержания нормального уровня свертываемости.

Экулизумаб – это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

Этот препарат является самым дорогим в мире лекарством. Его механизм действия и развитие возможных последствий применения изучены недостаточно.

Препараты железа и фолиевой кислоты

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Дозировка и метод приема препарата определяется лечащим врачом. Чаще всего назначаются Сорбифер, Тардиферрон, Ферретаб, Фенюльс и т. п. В состав этих препаратов входит комплекс микроэлементов, необходимых для нормального творения твердых частиц крови в красном костном мозге.

Поддержка печени

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия. Это могут быть такие препараты:

  • Максар;
  • Гептрал;
  • Карсил.

К тому же существует целый ряд продуктов, которые способствуют восстановлению клеток печени. К ним относится тыква, курага, ламинария, оливковое масло, молочные продукты и многое другое. Главное, в моменты слабости печени не усугублять ее вредной пищей.

После выявления заболевания медики дают неточные прогнозы. Статистика гласит, что после установления диагноза, больной может прожить на поддерживающей терапии около 5 лет.

В связи с неизвестным происхождением заболевания и неточности в причинах ее развития, пароксизмальную ночную гемоглобинурию невозможно профилактировать.

Выводы

Болезнь Маркьяфавы-Микели или пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии приводит к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного.

Поэтому медики единогласно заявляют, что лучший метод профилактировать любую патологию – это регулярное прохождение полного медицинского осмотра. Возможно, если заболевание будет только на стадии формирования его можно безвозвратно удалить. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм.

Болезнь Маркиафавы-Микеле, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы - своеобразная приобретенная гемолитическая анемия, протекающая с постоянным внутрисосудистым гемолизом, гемосидеринурией, угнетением грануло- и тромбоцитопоэза.

Причины:

Причины болезни связаны с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, дефектных в значительной своей части. Наряду с патологической популяцией эритроцитов сохраняется и часть нормальных клеток, имеющих нормальный срок жизни. Обнаружены нарушения в структуре гранулоцитов и тромбоцитов. Болезнь не является наследственной, но какие-либо внешние факторы, провоцирующие образования дефектной популяции клеток, которая является клоном, т.е. потомством одной первоначально измененной клетки, не известны.

Тромботические осложнения при ПНГ связаны с внутрисосудистым гемолизом, провоцирующим тромбообразование. Происхождение важного, но далеко не обязательного признака болезни - пароксизмов гемоглобинурии ночью или утром - остается неясным. Пароксизм связан не со временем суток, а со сном, который днем также может вызвать криз. Отмечается повышенная комплементчувствительность патологических эритроцитов при ПНГ. Возможно, именно это является основой для провокации гемолитического криза переливанием свежей крови, в которой содержатся факторы, активирующие комплемент. Переливание крови, хранившейся более недели, гемолиза не провоцирует.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Заболевание развивается медленно: появляются признаки умеренной анемии, слабость, утомляемость, сердцебиение при нагрузке, боль в животе, нередко связанная с тромбозом мезентериальных сосудов.
Кожа и слизистые оболочки бледно-желтушные, сероватые в связи с анемией и отложением гемосидерина. Характерны признаки внутрисосудистого гемолиза.

Появление черной мочи - непостоянный признак. Поскольку ПНГ часто сопровождается лейкопенией (преимущественно за счет гранулоцитопении), возможны хронические инфекционные осложнения. Тромбоцитопения может осложниться геморрагическим синдромом. Длительное выделение с мочой гемоглобина и гемосидерина постепенно ведет к развитию железодефицитного состояния - возникает астенический синдром, появляются сухость кожи, ломкость ногтей.

Картина крови характеризуется вначале нормохромной, а затем гипохромной анемией, небольшим ретикулоцитозом (2-4% и более), лейкопенией и тромбоцитопенией. Морфология эритроцитов не имеет характерных признаков.
В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, но в трепанате отмечается незначительное увеличение клеточности костного мозга, который по мере развития болезни может стать гипопластичным.

В связи с постоянно текущим внутрисосудистым гемолизом в плазме повышено содержание свободного гемоглобина (в норме - менее 0,05 г/л). Уровень сывороточного железа вначале нормален, затем может быть значительно снижен. Наряду с типичным началом болезни, когда преобладает гемолитический синдром, возможно развитие картины апластического синдрома, который через несколько лет может осложниться гемолитическим кризом с типичной ночной гемоглобинурией. Чаще гемолитический криз провоцирует переливание крови.

Диагноз:

Диагноз устанавливают на основании признаков внутрисосудистого гемолиза (анемия, небольшой ретикулоцитоз, гемосидерин в моче). Уточняют диагноз специальными исследованиями (положительная сахарозная проба, проба Хема, отрицательная проба Кумбса).

Похожая по внешним проявлениям на ПНГ гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии, протекающая с внутрисосудистым гемолизом, характеризуется наличием гемолизинов в сыворотке крови, положительной пробой Кумбса. В отличие от ПНГ при ней нет лейкопении и тромбоцитопении, обычно хороший эффект дает преднизолон. Отличить от апластической анемии ПНГ позволяет картина костного мозга: при аплазии трепанат характеризуется преобладанием жира, при гемолизе - клеточной гиперплазией, однако в редких случаях ПНГ может развиться картина гипоплазии костного мозга, хотя в моче постоянно обнаруживают гемосидерин, а в крови - ретикулоцитоз.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Лечение при отсутствии выраженной анемии не проводится. Тяжелый анемический синдром требует переливания эритроцитов; наилучшие результаты дает переливание отмытых или выдержанных в течение 7-10 дней эритроцитов. При гипоплазии кроветворения показаны анаболитические стероиды: неробол - по 10-20 мг в день или ретаболил - по 50 мг внутримышечно в течение 2-3 недель.

Применяют препараты железа, но они могут иногда провоцировать гемолитический криз. Для предупреждения криза железо назначают в малых дозах на фоне лечения анаболическими стероидами. При тромбозах показан гепарин: при первой инъекции внутривенно вводят 10 000 ЕД, затем по 5-10 тыс. ЕД 2-3 раза в день под кожу живота (тонкой иглой на глубину 2 см в жировую клетчатку) под контролем свертывания крови. Противопоказания к лечению гепарином - недавнее обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также наличие источников кровотечения.