Метотрексат эбеве для инъекций - инструкция по применению. Метотрексат: показания к применению и побочные действия Кому нельзя принимать медикамент

Действующее вещество

Метотрексат (methotrexate)

Форма выпуска, состав и упаковка

50 шт. - банки полимерные (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения C max - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает C max . Связь с белками - около 50%, преимущественно с альбумином.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т 1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м 2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания

— острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;

— трофобластические опухоли;

— грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях;

— тяжелые формы псориаза;

— ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Противопоказания

Применение метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.

С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Дозировка

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.

Трофобластические опухоли:

— 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.

— по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.

Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):

— по 3.3 мг/м 2 в комбинации с до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м 2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.

Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):

— по 15-20 мг/м 2 за 1 прием 2 раза в неделю;

— по 7.5 мг/м 2 ежедневно в течении 5 дней.

Ревматоидный артрит:

Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м 2 /нед (0.3-1 мг/кг).

Псориаз:

Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

Грибовидный микоз:

— по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.

Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).

Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Лекарственное взаимодействие

Повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать ). Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T 1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.

L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

Метотрексат снижает клиренс теофилина.

Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.

Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.

Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Особые указания

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.

Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.

Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.

Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.

Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.

После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината

Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Беременность и лактация

Обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Метотрексат - противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax - от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метотрексат являются: острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы; трофобластические опухоли; грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях; тяжелые формы псориаза; ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Способ применения

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
- 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
- по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
- по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
- по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
- по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
- по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: анемия (в том числе апластическая), тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, панцитопения, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия, лимфаденопатия.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в том числе мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в том числе лейкоэнцефалопатия).
Со стороны органа зрения: коньюнктивит, нарушение зрения (в том числе преходящая слепота).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в том числе артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), симптомы потенциально серьезной интерстициальной пневмонии - сухой не продуктивный кашель, отдышка, лихорадка.
Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидыш, гибель плода, дефекты развития плода.
Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит. При лечении псориаза - ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

Применение Метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность

Метотрексат обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Метотрексат повышает аитикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических лекарственных средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических лекарственных средств может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота - кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Условия хранения

Препарат Метотрексат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Метотрексат - таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 50 штук в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Состав

1 таблетка Метотрексат содержит: метотрексат 2,5 мг.

Дополнительно

Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность. Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт применения метотрексата и знакомым с его свойствами и особенностями действия. Ввиду возможного развития тяжелых и даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью информированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности. За проходящими терапию метотрексатом пациентами следует осуществлять надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались своевременно.
Перед началом или возобновлением терапии метотрексатом должен быть выполнен полный общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов, биохимический анализ крови с определением значений ферментов печени, билирубина, сывороточного альбумина, рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек, при необходимости - тесты на туберкулез и гепатит.
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз в 1-2 нед.), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатин им сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки, обследование слизистой полости рта и глотки на наличие изъязвлении перед каждым применением. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом. Ввиду токсического воздействия препарата на печень во время лечения следует воздерживаться от назначения пациентам других гепатотоксических препаратов за исключением случаев очевидной необходимости. За пациентами, принимающими другие гепатотоксические препараты (например лефлуномид) необходимо осуществлять тщательное наблюдение.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2-4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации). В виду влияния на иммунную систему метотрексат может ухудшать реакцию на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот). Пациенты детородного возраста обоих полов и их партнеры должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и после лечения в течение как минимум 3 месяцев - мужчины и не менее одного овуляционного цикла - женщины.
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината
Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

Основные параметры

Название:	МЕТОТРЕКСАТ
Код АТХ:	L01BA01 -

Метотрексат является антиметаболитом. Его используют при лечении и не онкологических заболеваний.

Фото препарата Метотрексат

Действующее вещество: метотрексат натрия.
Вспомогательные вещества: лактоза безводная, стеарат магния, предварительно желатинизированный крахмал, натрий гидроксид и натрия крахмал гликолят.
Фармакотерапевтическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.
Форма выпуска: таблетки, раствор для инъекций, лиофилизат для раствора для инъекций.
Условия хранения: лекарство хранят при комнатной температуре вдали от влаги и тепла.
Условия продажи: по рецепту.
Производитель: ВИНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД, Индия.

Показания к применению

Метотрексат используется для лечения:

определенных типов рака , головы и шеи, а также ;
опухолей и ;
тяжелого псориаза;
ревматоидного артрита;
анапластической анемии.

Данный препарат обычно дают в тех случаях, когда никакие другие лекарства не помогают избавиться от симптомов болезни.

Противопоказания

Метотрексат противопоказан людям с:

заболеваниями печени (особенно если они вызваны алкоголизмом);
расстройствами функций костного мозга;
расстройствами системы крови, такими как анемия или лейкопения;
пневмонией;
язвой желудка;
иммунодефицитом;
любой инфекционной болезнью.

Не используйте метотрексат, если у вас ранее случались аллергические реакции на него.

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом, а в качестве химиотерапии для лечения рака и других неопластических заболеваний его можно использовать только тогда, когда потенциальная польза перевешивает риск для плода.

Пациенты с нарушенной функцией почек, асцитом или плевральным выпотом требуют особо тщательного мониторинга токсичности и снижения дозы препарата или, в некоторых случаях, прекращения его приема.

Прием во время беременности и кормления грудью

Не употребляйте Метотрексат, если вы беременны или кормите ребенка грудью. Это вещество может вызвать врожденные дефекты у ребенка.

Как женщины, так и мужчины, которые лечатся Метотрексатом, должны использовать контрацептивы, чтобы предотвратить беременность. Использование данного препарата одним из родителей может привести к тератогенным эффектам у плода.

Дети

Безопасность и эффективность использования Метотрексата у детей были установлены только при химиотерапии рака и полиартикулярного ювенильного ревматоидного артрита.

Фармакологическое действие

Метотрексат ингибирует редуктазу дигидрофолиевой кислоты, тем самым нарушая синтез ДНК и клеточную репликацию. Специфичность его действия наблюдается в S-фазе клеточного цикла. К его эффекту более чувствительны активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, слизистой оболочки кишечника, клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных опухолях значительно выше, чем в большинстве нормальных тканей, метотрексат может подавлять рост онкоклеток без необратимого повреждения здоровых тканей.

При псориазе скорость производства эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается. Это является основой для использования метотрексата в терапии данного заболевания.

Влияние препарата на иммунную активность и ее связь с ревматоидным иммунопатогенезом ждут дальнейших исследований. У пациентов с ревматоидным артритом эффект метотрексата наблюдается уже через 3-6 недель. Хотя данное лекарство явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек), нет доказательств того, что оно вызывает ремиссию ревматоидного артрита.

Фармакокинетика

Пиковые уровни метотрексата в сыворотке крови после перорального применения у взрослых достигаются в пределах 1-2 часов. При дозах 30 мг/м2 или менее препарат обычно хорошо абсорбируется со средней биодоступностью около 60%. У детей пероральная абсорбция метотрексата зависит от дозы и имеет широкий диапазон во времени до пиковой концентрации и биодоступности (23% - 95%). Период полувыведения препарата составляет от 0,7 до 5,8 часов.

При внутривенной инъекции Метотрексат обычно полностью абсорбируется. После абсорбции препарат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму. Также Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального введения. Небольшое количество метотрексата в полиглутатированных формах могут оставаться в тканях в течение длительного времени.

Конечный период полувыведения препарата составляет приблизительно 3-10 часов при введении дозы менее 30 мг/м2. Для пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, период полувыведения составляет от 8-15 часов.

Метотрексат не проникает в гемато-энцефалический барьер.

Почечная экскреция является основным путем устранения метаболитов препарата. При внутривенном введении от 80 до 90% вводимой дозы выводится без изменений с мочой в течение 24 часов, еще 10% выводится с желчью.

Нарушение функции почек, а также одновременное использование препаратов, которые также подвергаются трубчатой секреции в почках, могут заметно повышать уровень метотрексата в сыворотке крови.

Инструкция по применению Метотрексата

Метотрексат могут применять перорально, внутривенно, внутримышечно, внутриартериально, интратекально. Пероральное введение в форме таблеток часто предпочтительнее, когда вводят низкие дозы, поскольку абсорбция в ЖКТ происходит быстрее.

Способ введения, график приема и доза препарата зависит от диагноза, возраста и состояния больного. Ниже приведены примеры использования Метотрексата для разных злокачественных опухолей.

Хориокарцинома и подобные трофобластические заболевания. Метотрексат вводят перорально или внутримышечно в дозах от 15 до 30 мг в день в течение 5 дней. Такие курсы обычно повторяются 3-5 раз по мере необходимости. Между ними делают перерыв в 1-2 недели, пока не исчезнут какие-либо проявления токсических побочных эффектов.
Лейкемия. Метотрексат используют для индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе самостоятельно или в сочетании со стероидами. Комбинация Метотрексата в дозах 3,3 мг/м2 с Преднизоном (60 мг/м2) приводила к ремиссии 50% пациентов за период от 4 до 6 недель. По наступлению ремиссии назначается поддерживающая терапия: метотрексат вводят 2 раз в неделю либо перорально, либо внутримышечно в общих еженедельных дозах 30 мг/м2.
Пациентам с опухолью Беркитта I-II стадии , Метотрексат вводят в дозе 10-25 мг/день перорально в течение 4-8 дней. Лимфосаркомы III стадии могут отвечать на комбинированную химиотерапию с метотрексатом в дозах от 0,625 до 2,5 мг/кг в день.
Кожная Т-клеточная лимфома. Дозировка на ранних стадиях обычно составляет 50 мг/1 раз в неделю. Метотрексат также вводили дважды в неделю в дозах от 15 до 37,5 мг у пациентов, которые плохо реагировали на недельную терапию.

Побочные эффекты

Метотрексат обладает серьезной токсичностью. Токсичные побочные эффекты могут быть связанны с дозой или частотой введения, но их наблюдают во всех случаях. Поскольку они могут возникать в любое время при лечении Метотрексатом, необходимо регулярно контролировать состояние больного.

Общие побочные эффекты метотрексата могут включать:

изменения в менструации;
тошноту, рвоту, расстройство желудка;
головную боль, головокружение;
недомогание, чрезмерную усталость;
выпадение волос;
помутнение зрения.

Метотрексат может подавлять гемопоэз и вызывать анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

После длительного использования Метотрексат вызывает гепатотоксичность, включая фиброз и цирроз печени. Очень часто наблюдается повышение ферментов печени. Такие изменения обычно являются временными и бессимптомными, но есть вероятность развития последующей печеночной недостаточности и смерти. Чтобы вовремя обнаружить гистологические изменения в печени, пациентам, проходившим лечение Метотрексатом, показано проведение биопсии.Как и другие цитотоксические препараты, метотрексат может индуцировать синдром лизиса опухоли. Соответствующие вспомогательные и фармакологические меры могут предотвратить или облегчить это осложнение.

Метотрексат способен вызвать серьезные или опасные для жизни изменения в печени, легких или почках. Сообщите своему врачу, если у вас возникают следующие симптомы :

боль в желудке, темная моча, стул глинистого цвета, желтуха, потеря аппетита (сочетание этих признаков может указывать на проблемы с печенью);
сухой кашель, одышка;
кровь в моче;
судороги, гемипарез;
белые пятна или язвы во рту или на губах;
лихорадка, вместе с другими симптомами инфекции;
сильная реакция на кожу (отек лица или языка, жжение в глазах, красная или фиолетовая сыпь на коже, которая распространяется и вызывает шелушение);
проблемы с мочеиспусканием.

Диарея и язвенный стоматит требуют прерывания терапии, в противном случае может развиться геморрагический энтерит и кишечная перфорация с летальным исходом.

Перед началом лечения больного должны проинформировать о том, что Метотрексат может повлиять на фертильность (способность иметь детей).

Передозировка

В случаях приема слишком большой дозы метотрексата и передозировки рекомендуют как можно быстрее применять Лейковорин. Предотвратить оседание метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах помогает гидратация и подщелачивание мочи.

Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают элиминацию данного лекарства из организма.

Симптомы, которые обычно наблюдаются после пероральной передозировки, включают симптомы и признаки, представленные в побочных эффектах, особенно гематологические и желудочно-кишечные реакции: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, мукозит, стоматит, тошнота, рвота, язва желудка, желудочно-кишечные кровотечения. Имелись сообщения о смерти, которой предшествовал сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Особые указания

Метотрексат может находится в моче, фекалиях и рвотной массе. Люди, которые ухаживают за больным, должны носить резиновые перчатки при уборке таких органических жидкостей, смене белья или подгузников. Загрязненную одежду и постельное белье нужно стирать отдельно от других вещей.

Избегайте воздействия яркого солнечного света или искусственных ультрафиолетовых лучей, особенно если вы лечитесь от псориаза. Метотрексат способен сделать кожу более чувствительной к солнечному свету, и болезнь может ухудшиться.

Избегайте употребления алкоголя во время приема метотрексата.

Взаимодействие

С метотрексатом могут взаимодействовать следующие препараты или вещества:

азатиоприн;
лейковорин;
фенитоин;
пробенецид;
теофиллин;
антибиотики или сульфамидные препараты;
изотретиноин, ретинол, третиноин;
нестероидные противовоспалительные препараты (Ибупрофен, Напроксен, Целекоксиб, Диклофенак и другие);
салицилаты (аспирин, пепто-бисмол, трилизат и другие).

Химиотерапия Метотрексатом в сочетании с лучевой терапией увеличивает риск развития некроза мягких тканей.

Иммунизация живыми вирусными вакцинами во время прохождения химиотерапии обычно не рекомендуется.

Лекарственная форма: раствор для инъекций Состав:

1 мл содержит:

действующее вещество: метотрексат динатрия* 10,97 мг в пересчете на метотрексат 10,00 мг.

вспомогательные вещества : натрия хлорид - 7,0 мг; 1 М раствор натрия гидроксида до pH 8,5±0,1; вода для инъекций до 1,00 мл.

* - получается в процессе производства лекарственного препарата из: метотрексата 10,00 мг и 2 М раствора натрия гидроксида - 1,76 мг.

Описание:

Прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство - антиметаболит АТХ:

L.01.B.A Аналоги фолиевой кислоты

L.01.B.A.01

Фармакодинамика:

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат - антиметаболит.

Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием. Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита): его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием.

Также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Фармакокинетика:

Биодоступность при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих средние значения.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью.

Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено.

Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Показания:

Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;

Системная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (НПВП);

Тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA - терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата;

Выраженная почечная недостаточность (КК<30 мл/мин);

Выраженная печеночная недостаточность;

Алкоголизм;

Нарушения со стороны кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

Иммунодефицит;

Тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

Одновременная вакцинация живыми вакцинами;

Стоматит, язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

Одновременное применение метотрексата в дозе >15 мг/нед. с ацетилсалициловой кислотой;

Беременность;

Период кормления грудью.

- детский возраст до 3-х лет. С осторожностью: Беременность и лактация:

Беременность

Метотрексат противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

При применении у людей проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врожденных уродствах.

Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

Женщинам во время лечения метотрексатом необходимо воздерживаться от беременности.

В случае если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, должна быть проведена оценка риска побочного воздействия лечения на плод.

Пациентам детородного возраста обоих полов следует применять надежные меры контрацепции в течение лечения препаратом и, как минимум, в течение 6 месяцев после его окончания.

Перед началом терапии препаратом у женщин детородного возраста должен быть проведен надежный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

Поскольку может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста - генетика, причем, по возможности, еще до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

Метотрексат выделяется с грудным молоком в количествах, опасных для ребенка, поэтому следует прекратить грудное вскармливание перед началом лечения метотрексатом и воздерживаться от него в течение всего курса лечения.

Способ применения и дозы:

Препарат назначают подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Интегрированная в шприц игла предназначена только для подкожного введения препарата . Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения.

Дозы

Метотрексат может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его способом действия. вводится в виде инъекций один раз в неделю.

Нужно ясно объяснить пациенту, что лечение препаратом осуществляется только один раз в неделю.

Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом :

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Однако дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дозы для детей и подростков до 16 лет с полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита (ЮИА ):

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м 2 поверхности тела (ППТ) 1 раз в неделю. При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м 2 поверхности тела/неделю.

При увеличении вводимой дозы необходимо увеличить частоту проводимых обследований пациента.

Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться в специализированные отделения, имеющие опыт лечения детей/подростков.

Применение у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.

Доза для пациентов с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита :

Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю. Дозу следует постепенно увеличить, при этом максимальная доза не должна превышать 25 мг метотрексата в неделю. Применение доз свыше 20 мг в неделю может сопровождаться значительным увеличением токсичности, в первую очередь подавлением функции костного мозга.

Ответ на лечение обычно наступает через 2-6 недель после начала применения препарата. После достижения желаемого ответа доза должна быть постепенно снижена до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. В исключительных случаях, когда это клинически оправдано, могут применяться дозы свыше 25 мг, однако при всех случаях не более 30 мг в неделю ввиду резкого увеличения токсичности.

Пациенты с почечной недостаточностью :

Метотрексат должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

Дозы должны быть скорректированы следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	% от дозы, которую следует ввести


	Не следует применять Метотрексат

Пациенты с печеночной недостаточностью :

В случае крайней необходимости, следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с злоупотреблением алкоголя.

Метотрексат противопоказан, если концентрация билирубина превышает 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л).

Пожилые пациенты

Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов.

Применение у пациентов, у которых есть дополнительный объем распределения (плевральный выпот, асцит)

Поскольку период полувыведения Метотрексата может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением, у пациентов, у которых есть дополнительный объем распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях, прекращение применения метотрексата.

Способ применения и продолжительность :

Преднаполненный шприц с препаратом предназначен только для одного использования.

Метотрексат, раствор для инъекций, можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно.

У взрослых внутривенное применение должно осуществляться болюсно. Общая продолжительность лечения определяется врачом.

Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием.

Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды.

Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метотрексата осуществляется в течение длительного периода времени.

Примечание

При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения.

В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты. Применение препарата проводится под контролем врача.

По решению врача препарат может применяться больным самостоятельно. В этом случае больной перед применением препарата должен быть обучен врачом технике выполнения подкожных инъекций. В любом случае первое самостоятельное применение препарата больным должно проводиться в присутствии врача.

В случае появления первых признаков нежелательных явлений пациент должен без промедления информировать лечащего врача.

Методика введения препарата

При применении препарата необходимо выполнять стандартные требования по гигиене и асептике. Перед применением препарата необходимо тщательно вымыть руки.

Шприц с препаратом

1. Убедитесь, что Вы выбрали нужную дозировку. Проверьте срок годности препарата, указанный на упаковке. Вскройте упаковку, содержащую блистер с наполненным шприцом с препаратом.

2. Откройте блистер, содержащий шприц с препаратом, удерживая пластиковую часть блистера одной рукой и отделяя бумажное покрытие другой рукой.

Перед применением необходимо осмотреть раствор препарата в шприце на предмет отсутствия в нем посторонних частиц. Препарат, содержащий посторонние частицы, применять нельзя!

Положите шприц с препаратом на чистую поверхность.

3. Выберите место для инъекции: на животе, на расстоянии не менее 5 см вокруг пупка и не выше уровня нижнего ребра, или на бедре, на ширину ладони ниже паховой складки и выше колена.

Не следует вводить препарат в место, где имеется болезненность, уплотнение, покраснение, нарушение кожного покрова или гематома.

4. Обработайте место инъекции специальной дезинфицирующей салфеткой или тампоном, смоченным 70% раствором этанола. Подождите 30 секунд перед проведением инъекции.

5. Снимите защитный колпачок с иглы, стягивая и одновременно поворачивая его. Не дотрагивайтесь до стерильной иглы.

6. Сформируйте складку кожи большим и указательным пальцем. Полностью введите иглу под кожу под углом в 90°. Введение препарата необходимо проводить в положении сидя или лежа, но не стоя.

7. Введите весь объем препарата из шприца медленно и равномерно, сохраняя складку кожи между пальцами. Когда весь препарат будет введен, извлеките иглу под тем же углом, что и при введении.

8. Приложите к месту инъекции стерильную марлевую повязку или стерильный тампон.

Не трите при этом место инъекции, так как это может вызвать раздражение. Если это необходимо, наложите лейкопластырь.

9. Поместите использованный шприц и снятый ранее защитный колпачок в контейнер для отходов, сделанный из пластика или стекла, с крышкой.

Утилизируйте использованные материалы, следя за тем, чтобы исключить случайный контакт с ними детей и других лиц.

Побочные эффекты:

Наиболее частыми побочными эффектами при применении препарата являются подавление системы кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Для обозначения частоты эффектов далее применяются следующие градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе.

Часто: язвы в полости рта, диарея.

Нечасто: фарингит, энтерит, рвота, панкреатит.

Редко: гингивит, эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: гематемезис, кровотечение желудочно-кишечного тракта, токсический мегаколон.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи

Часто: экзантема, эритема, кожный зуд.

Нечасто: фотосенсибилизация, облысение, увеличение ревматических узлов, Herpes zoster , васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница.

Редко: повышенная пигментация, акне, экхимоз, аллергический васкулит.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), изменения пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиэктазия.

Общие реакции и реакции в месте введения

Редко: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока; лихорадка, развитие инфекций, сепсис, ухудшение заживления ран, гипогаммаглобулинемия.

Очень редко: локальные реакции в месте введения: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия).

Нарушения метаболизма

Нечасто: прогрессирование сахарного диабета.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, чувство усталости, сонливость.

Нечасто: головокружение, изменение настроения, депрессия.

Очень редко: боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), ухудшение зрения, судороги, менингизм, паралич.

Частота неизвестна: энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко: конъюнктивит, нарушения зрения.

Очень редко: ретинопатия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (AЛT ), аспартатаминотрансферазы (ACT ), щелочной фосфатазы, билирубина).

Нечасто: цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина.

Редко: острый гепатит.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада, снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения.

Со стороны органов дыхания

Часто: пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто сопровождаемые эозинофилией.

Симптомы потенциально серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка.

Редко: легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii , дыхательная недостаточность и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Частота неизвестна: носовое кровотечение.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы:

Часто: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нечасто: панцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга.

Частота неизвестна: эозинофилия.

Со стороны мочевыделительной и репродуктивной систем

Нечасто: воспаление и изъязвление мочевого пузыря и/или влагалища, нарушение почечной функции, нарушение мочеиспускания.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса.

Очень редко: вагинальные выделения, утрата полового влечения, гинекомастия, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла.

Частота неизвестна: протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Частота неизвестна: "стрессовый" перелом.

Новообразования

Очень редко: сообщалось об отдельных случаях развития лимфом, некоторые из которых регрессировали после прекращения терапии метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает риск лимфом.

Частота и тяжесть побочных эффектов лечения метотрексатом зависит от дозы и частоты применения препарата. Однако, тяжелые побочные эффекты могут возникать и при применении метотрексата в низких дозах, поэтому необходимо, чтобы пациенты, применяющие , регулярно с короткими интервалами проходили врачебное обследование.

При применении подкожно показывает хорошую локальную переносимость: при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции, выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Передозировка:

Симптомы : наиболее часто наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.

Лечение : специфическим антидотом метотрексата является . Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.

При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10 -7 ммоль/л.

При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high -flux ") диализаторов.

Взаимодействие:

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты

Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (например, ), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (таких как , ретиноиды, ), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата.

При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (таких как , этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, цефалотин в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, применяемые внутрь

При применении внутрь такие антибиотики как тетрациклины, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы

Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (такими как салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин ( , дифенин), тетрациклины, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие нестероидные противовоспалительные препараты

Пробенецид, слабые органические кислоты (такие как петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда () могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и нестероидных противовоспалительных препаратов или салицилатов.

Лекарственные средства, воздействующие на костный мозг

В случае применения препаратов, способных воздействовать на костный мозг (в т.ч. как побочное действие) (например, сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, ) необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов

Одновременное назначение таких препаратов (например, сульфонамидов, триметоприма, сульфаметоксазола) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Фолатсодержащие лекарственные средства

Витаминные препараты, и другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Противоревматические препараты

Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (такими, как препараты золота, ) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин

Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторы протонного насоса

При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (таких как , ) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата - гидроксиметотрексата, что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.

Теофиллин

Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки

Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих и (в т.ч. кофе, чай, содержащие безалкогольные напитки).

Фармацевтическая несовместимость

Не следует смешивать с другими лекарственными средствами и растворителями.

Особые указания:

Пациенты должны быть четко проинформированы о том, что препарат должен применяться не ежедневно, а один раз в неделю .

За проходящими терапию препаратом пациентами должно осуществляться надлежащее наблюдение с тем, чтобы признаки возможного токсического воздействия и побочных реакций выявлялись и оценивались без промедления.

Препарат должен назначаться только врачом-специалистом, имеющим достаточные знания и опыт проведения антиметаболической терапии.

Ввиду возможного развития тяжелых, или даже фатальных побочных реакций, пациенты должны быть полностью проинформированы врачом о возможных рисках и рекомендуемых мерах безопасности.

Применение препарата у детей до 3 лет не рекомендовано ввиду недостаточности данных об эффективности и безопасности лечения этой группы пациентов.

Перед началом или возобновлением лечения метотрексатом должен быть выполнен развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов; биохимический анализ крови с определением активности ферментов печени, концентрации билирубина, сывороточного альбумина; рентгенологическое обследование грудной клетки, исследование функции почек. При необходимости - диагностические мероприятия для оценки активности туберкулезной инфекции и вирусного гепатита.

Во время лечения (не реже раза в месяц в первые шесть месяцев лечения , далее - не реже одного раза в три месяца) необходимо проводить описываемые ниже исследования.

В случае повышения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена.

1. Обследование слизистой полости рта и глотки для оценки состояния слизистой (стоматит, фарингит).

2. Развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая определение числа тромбоцитов. Подавление гемопоэза, вызванное метотрексатом, может происходить внезапно, в том числе при применении препарата в малых дозах. В любом случае значительного снижения числа лейкоцитов или тромбоцитов необходимо немедленно прервать лечение метотрексатом и провести адекватную поддерживающую терапию. Пациентам должно быть рекомендовано сообщать о любых признаках и симптомах возможных инфекций.

Пациенты, одновременно применяющие препараты, угнетающие кроветворение (например, ), должны тщательно наблюдаться с контролем показателей (форменных элементов) крови, включая число тромбоцитов.

3. Исследование функции печени: особое внимание должно быть уделено выявлению возможного токсического влияния на печень. Лечение не должно начинаться, или должно быть прервано, при обнаружении в ходе проведения соответствующих обследований, или биопсии печени, нарушений функции печени, присутствовавших до начала лечения или развившихся в процессе лечения. Обычно нарушения, развившиеся в процессе лечения, приходят в норму в течение двух недель после прерывания терапии метотрексатом, после чего, по усмотрению лечащего врача, лечение может быть возобновлено.

При применении метотрексата по ревматологическим показаниям не существует очевидной необходимости проведения биопсии печени для контроля печеночной токсичности.

Целесообразность проведения биопсии печени у больных псориазом связана с решением вопроса об эффективности рутинных химических анализов показателей печени или исследования пропептида коллагена III типа для выявления и оценки гепатотоксичности. Соответствующая оценка должна проводиться индивидуально для каждого случая с дифференциацией пациентов в зависимости от наличия или отсутствия у них факторов риска, таких как избыточное употребление алкоголя в анамнезе, устойчивое повышение активности ферментов печени, заболевания печени в анамнезе, наследственная предрасположенность к заболеваниям печени, сахарный диабет, ожирение, применение в анамнезе гепатотоксичных препаратов или препаратов, воздействующих на гемопоэз, длительное предшествующее применение метотрексата, либо применение метотрексата в кумулятивной дозе 1,5 г и более.

Контроль "печеночных" ферментов в сыворотке крови: у 13 - 20% пациентов сообщалось о транзиторном 2-3-кратном превышении нормальных значений трансаминаз. В случае устойчивого повышения активности "печеночных" ферментов должен быть рассмотрен вопрос снижения дозы или прекращения лечения.

Ввиду возможного токсического воздействия препарата на печень пациентам во время лечения метотрексатом, за исключением случаев очевидной необходимости, следует воздерживаться от одновременного применения других гепатотоксичных препаратов; также следует избегать или, по крайней мере, существенно сократить употребления алкоголя.

У пациентов, применяющих другие гепатотоксичные препараты, или препараты, угнетающие кровотворение (например, ), следует тщательно контролировать активность "печеночных" ферментов.

4. Необходимо осуществлять контроль функции почек путем проведения функциональных тестов и анализа мочи.

Так как выводится в основном почками, в случае недостаточности функции почек следует ожидать повышения концентрации метотрексата в плазме, что способно привести к проявлению тяжелых нежелательных побочных эффектов.

В случаях возможного снижения функции почек (например, у пожилых пациентов) контрольные обследования следует проводить чаще. Также это относится к случаям одновременного назначения препаратов, влияющих на выведение метотрексата, препаратов, способных привести к поражению почек (например, НПВП), или препаратов, способных влиять на гемопоэз.

Дегидратация также может усиливать токсичность метотрексата.

5. Обследование дыхательной системы: особое внимание необходимо обращать на симптомы ухудшения функции легких, в случае надобности должны быть проведены соответствующие тесты. Симптомы поражения органов дыхания (особенно сухой непродуктивный кашель), неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном заболевании и требуют прерывания лечения и немедленного тщательного обследования для постановки диагноза. Возможно развитие острого или хронического интерстициального пневмонита, часто сопровождаемого эозинофилией; сообщалось о связанных с ним летальных случаях. Клинические симптомы вызванного применением метотрексата поражения легких разнообразны, однако типичными признаками являются лихорадка, кашель, затрудненное дыхание, гипоксемия. Необходимо проведение рентгеновского обследования грудной клетки для исключения наличия инфильтратов или инфекции.

В случае заболевания легких необходимы быстрая постановка диагноза и отмена лечения.

Развитие заболеваний органов дыхания, вызванных применением метотрексата, возможно при любых применяемых дозах препарата.

В случае увеличения дозы метотрексата частота обследований должна быть увеличена!

Метотрексат влияет на иммунную систему и, вследствие этого, может ухудшать ответ на вакцинацию и воздействовать на результаты иммунологических тестов. Особенная осторожность требуется в случаях применения препарата у пациентов с хроническими инфекционными заболеваниями вне периодов обострения (Herpes zoster , туберкулез, гепатит В или С) из-за возможности обострения заболевания.

Необходим отказ от иммунизации.

У пациентов, применяющих низкие дозы метотрексата, могут возникать злокачественные лимфомы; в этих случаях лечение должно быть прекращено. При отсутствии признаков спонтанной регрессии лимфомы необходимо проведение цитотоксической терапии. Сообщалось о редких случаях развития острой мегалобластной панцитопении при совместном применении с метотрексатом антагонистов фолиевой кислоты (таких, как триметоприм/сульфаметоксазол).

На фоне применения метотрексата повышается вероятность развития дерматита и ожогов кожных покровов под действием солнечного облучения и УФ-облучения.

У больных псориазом возможно обострение заболевания в результате УФ-облучения во время лечения метотрексатом (реакция фотосенсибилизации).

У пациентов с дополнительным объемом распределения (наличие плеврального выпота, асцита) выведение метотрексата замедлено. У таких пациентов требуется проведение особо тщательного контроля токсичности, снижение дозы, а в некоторых случаях - отмена лечения метотрексатом. Перед началом терапии препаратом следует дренировать выпот из плевральной или брюшной полости.

При проявлении диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, так как в таких случаях возможны развитие геморрагического энтерита и смерть в результате интерстициальной перфорации.

Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиниевую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

У пациентов с псориазом должен применяться только в случаях тяжелых, упорных, инвалидизирующих форм заболевания, плохо поддающихся лечению с применением других схем терапии, и только после подтверждения диагноза биопсией и/или после консультации дерматолога.

Препарат содержит менее 1 мМоль натрия в одной дозе, т.е. практически свободен от натрия, что важно для пациентов, находящихся на натриевой диете.

Перед назначением препарата женщинам необходимо убедиться в отсутствии беременности, так как эмбриотоксичен, и может вызывать аборты и дефекты плода. влияет на сперматогенез и овогенез, что может приводить к снижению детородной функции во время лечения. Данные эффекты обратимы после отмены терапии.

Пациенты детородного возраста обоих полов должны применять надежные меры контрацепции во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания.

Пациенты детородного возраста и их партнеры должны быть надлежащим образом проинформированы о возможных рисках в отношении детородной функции и беременности, связанных с применением метотрексата.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Во время лечения Метотрексатом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Форма выпуска/дозировка:

Раствор для инъекций, 10 мг/мл.

Упаковка:

По 0,75 мл, 1,0 мл, 1,5 мл или 2,0 мл препарата в шприц из бесцветного стекла I типа, оснащенный пластиковым поршнем, резиновым уплотнителем, и фланцем для управления.

На каждый шприц наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 преднаполненному шприцу помещают в немаркированную контурную пластиковую упаковку из пленки поливинилхлоридной. По 1 игле для подкожного введения в блистере.

По 1 контурной пластиковой упаковке с преднаполненным шприцем и по 1 блистеру с иглой для подкожного введения с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Условия хранения:

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

He замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Препарат следует использовать сразу после открытия. Условия отпуска из аптек: По рецепту Регистрационный номер: ЛП-005193 Дата регистрации: 19.11.2018 Дата окончания действия: 19.11.2023 Владелец Регистрационного удостоверения: Фармасинтез-Норд, АО Россия Производитель: Дата обновления информации: 05.09.2019 Иллюстрированные инструкции

Метотрексат относится к группе противоопухолевых лекарственных препаратов, действие которых направлено на провокацию апоптоза раковых клеток, чем они и отличаются от лекарств цитотоксической группы, которые способствуют началу некротического процесса по отношению к злокачественным клеткам. Является ярким представителем антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты.

Препарат характеризуется высоким угнетающим действием по отношению к иммунной системе, даже при условии приема критически низких доз, при этом, в процессе химиотерапии не оказывает негативного воздействия на клетки головного мозга. Именно поэтому уколы Метотрексат и таблетки пользуются большим спросом среди пациентов и врачей, относительно аналогичных препаратов этой лекарственной группы.

Метотрексат выпускается в двух формах:

по 2,5 грамма одноименного действующего вещества, по 50 штук в коробке¹;
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций в ампулах темного стекла, в дозировках по 1000 мг во флаконе²;
раствор для инъекций по 0,75; 1; 1,5 и 2 мл в шприцах³.

Производители разные.

Свойства

Препарат Метотрексат характеризуется высоким иммунодепрессивным и противоопухолевым действием. Главный действующий компонент губительно воздействует на патологические раковые клетки, находящиеся в стадии деления, костный мозг, эмбрион, слизистую оболочку ротовой полости, мочевого пузыря и кишечника.

Распространение после внутривенного введения стремительное. Биодоступность 40-80%. С белками плазмы крови связывается наполовину. В головной мозг практически не проникает. После выполнения инъекций в спинной мозг, в спинномозговой жидкости отмечается высокий уровень концентрации лекарства. Препарат обладает способностью проникать в материнское молоко, а также в плаценту, что приводит к нарушению эмбрионального развития.

Метаболизм Метотрексата происходит, в большей степени, в печени. Лишь до 10% вещества выводится без изменений с мочой и желчью. После повторного введения лекарства его метаболиты способны накапливаться в тканях организма. В зависимости от типа клеток, вида ткани и опухоли, время их удержания будет различным. Это хорошо, например, при терапии остеосаркомы.

Показания

Врачи могут назначать пациентам Метотрексат , включая состояния, характеризующиеся синдромом Фелти. Среди показаний к приему лекарства есть множество заболеваний онкологического характера:

лимфобластный лейкоз;
миелобластный лейкоз;
миелома;
трофобластические образования;
рак (пищевода, головы, шеи, мочевого пузыря, легких, печени, почек, молочной и предстательной железы, мочеточника желез, шейки матки, яичников и яичек, полового члена);
микозы;
лимфома Ходжкина и неходжкинские виды, в том числе и Беркитта;
не метастатическая.

Помимо этого Метотрексат могут использовать в терапии стероидозависимой бронхиальной астмы (если у пациентов есть противопоказания к приему глюкокортикостероидов), болезни Крона, язвенного колита (хронического неспецифического), плоского лишая, и псориатического артрита, синдрома Рейтера и Сезари, .

Дозирование

Введение инъекций препаратом Метотрексат может осуществляться внутривенно, внутриартериально и непосредственно в ликворную систему (спинной мозг). Инструкция указывает на тот факт, что недопустимо интрательное введение средства, в составе которого имеется бензиловый спирт, также его не рекомендуют использовать для терапии, в которой пациенту необходим прием высоких доз лекарства.

Метотрексат в форме таблеток необходимо принимать непосредственно перед приемом пищи. Таблетку нельзя разжевывать, ее необходимо проглатывать целиком, запивая достаточным количеством теплой воды.

Дозировка будет рассчитана врачом индивидуально для каждого клинического случая.

При назначении дозы, объем которой равен или превышает 100 миллиграмм, рекомендуется подавать лекарство капельно путем внутривенного введения. Перед процедурой раствор с лекарством разводят с декстрозой 5% концентрации. Введение осуществляют под прикрытием кальция фолината.

Трофобластические опухоли

Используют таблетки или инъекции. В течение суток принимают перорально или вводят внутримышечно 15-30 мг средства. Длительность лечения составляет 5 дней. Если лечение предусматривает курсовое повторение в 3-5 заходов, то делают между ними перерыв на 7-14 дней.

Примерно после третьего курса у пациентов отмечается стабилизация нормальных показателей ХГ (хорионический гонадотропин) в моче, или же ориентируются на показатель, соответствующий 50 МЕ в сутки. После того как уровень ХГ стабилизировался, рекомендуется пройти еще 1 или 2 курса терапии.

Лимфобластный лейкоз

Когда проводят комплексную терапию острой стадии лимфобластного лейкоза, пациентам рекомендуется употреблять 3,3 мг Метотрексата, из расчета на один квадратный метр площади тела. Для повышения эффективности препарат комбинируют .

Также может быть использовано другое второстепенное лекарство, которое поможет добиться устойчивой ремиссии. По ее достижению пациенту необходимо проходить курсы поддерживающей терапии. В этом случае Метотрексат вводят внутримышечно или принимают перорально в дозировке, не превышающей 30 мг на квадратный метр площади тела. Дозу делят на две процедуры. При введении внутривенно показана дозировка в 2,5 мг на кг веса на протяжении двух недель.

Лимфома Беркитта

Терапия средством Метотрексат оправдана при I, II или III степени патологии. Рекомендуется перорально принимать от 10 до 25 мг средства в сутки (если болезнь 1 или 2 стадии), для третьей стадии необходима комбинация с дополнительными лекарствами.

Предварительный курс терапии составляет от 4 до 8 суток. Чаще всего терапия проводится курсами, интервал между которыми составляет 7 — 10 дней.

При диагностированной лимфосаркоме III степени пациентам назначают суточно принимать таблетки по 0,625-2,5 мг.

Грибовидный микоз

Внутримышечно 50 мг лекарственного средства в качестве основания (процедуру делают 1 раз в 7 дней). Если дозировка составляет 25 мг, тогда в качестве основания процедуру проводят 2 раза в 7 дней.

Можно принимать средство перорально в дозировке от 2,5 до 10 мг в сутки. Курс лечения от нескольких недель до нескольких месяцев. Для принятия решения о снижении дозировки или полной отмене препарата, врачу придется изучить реакцию больного и оценить гематологические показатели.

Остеосаркома

Показано медленное внутривенное введение препарата Метотрексат (на протяжении четырех часов больной должен получить 12 грамм лекарства на квадратный метр площади тела). После этого, в качестве антидота, больному предписывают кальция фолинат. Это средство принимают перорально, и стартовая доза составляет 15 мг, которую следует принять по истечении суток с момента инъекции, далее с интервалом в 6 часов, всего показано 10 инъекции.

Если у больного были замечены признаки интоксикации желудочно-кишечного тракта, способ введения лекарства меняют на внутримышечные инъекции или внутривенно вводят кальция фолинат в идентичной дозировке.

Введение Метотрексата показано на 4-7, 11-12, 15-16, 29-30, 44 и 45 неделе с момента проведения оперативного лечения. Он является частью химиотерапевтического комплекса, который дополняют: Доксорубицин, Цисплатин, Блеомицин, Циклофосфамид, Дактиномицин.

Если есть показания, тогда дозировку Метотрексата повышают до 15 мг на квадратный метр тела в качестве основания – это необходимо для того, чтобы достичь максимальной концентрации лекарства в сыворотке крови, равной 0,001 моль/литр.

Лейкозная инфильтрация

Если у больного произошла лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга, тогда ему показано введение лекарственного средства непосредственно в спинной мозг. Дозировка составляет 12 мг на квадратный метр тела, а интервал между процедурами колеблется от двух до пяти дней.

Ревматоидный артрит

Метотрексат при ревматоидном артрите в начальной дозировке назначается в объеме 7,5 мг. Процедура делается один раз в течение 7 дней одномоментно. Либо же можно выполнить два укола, где доза лекарства составляет 2,5 мг, а интервал между введениями 12 часов. В этом случае показано три инъекции в течение 7 дней.

Чтобы добиться лучшего терапевтического эффекта, недельную дозу можно повысить, но не более 20 мг. После этого обязательно необходимо начать процесс снижения дозировки. Необходимо достичь минимально эффективного количества лекарства в неделю. Однозначных рекомендаций относительно длительности лечения нет. Все индивидуально.

Псориаз

Метотрексат рекомендуется принимать перорально, можно делать инъекции внутримышечно или внутривенно. Рекомендуемая недельная доза составляет от 10 до 25 мг за один прием. Также можно принимать лекарство курсами. В этом случае промежуток между процедурами будет составлять 12 часов, всего их сделают в течение семи дней три штуки. Не рекомендуется превышать недельную дозу более 30 мг.

Повышение дозы чаще всего происходит постепенно, а после того как терапевтический эффект был достигнут, ее начинают осторожно снижать, до момента, пока не будет установлена минимальная терапевтическая доза.

В педиатрии

Детям препарат Метотрексат показан при борьбе с опухолевыми процессами. Перорально или внутримышечно необходимо принимать от 20 до 40 мг средства на квадратный метр, 1 раз в неделю.

Четкие дозы для терапии пациентов детской возрастной группы, а также при , не определены. Интратекально вводят лекарство, если произошла лейкозная инфильтрация оболочек головного мозга. Пациентам, возраст которых не достиг одного года, рекомендуется доза (на кв. м), равная 6 мг, старше года – 8 мг, старше двух лет – 10 мг, старше 3 лет – 12 мг.

Проводить процедуру необходимо раз в 2-5 дней до тех пор, пока показатели СМЖ (спинномозговая жидкость) не стабилизируются, и не придут в норму. Как только цель будет достигнута, вводят еще одну контрольную дозу в соответствующем объеме, после чего переходят на объемы, рекомендованные при профилактической терапии. В этом случае их размер будет идентичен лечебным дозам, однако интервал всегда индивидуален.

Противопоказания

Метотрексат относится к сильнодействующим препаратам, поэтому имеет определенный ряд противопоказаний, при наличии которых его назначение не производится:

индивидуальная чувствительность к составным компонентам лекарственного средства;
состояние иммунодефицита;
анемия, апластическая анемия;
лейкопения, тромбоцитопения;
лейкоз в совокупности с геморрагическим синдромом;
недостаточность печеночного или почечного сегмента;
выпот в полость плевры;
асцит;
функция костного мозга в угнетенном состоянии;
ветряная оспа, особенно если она была перенесена недавно;
стоматит;
язвенный колит.

Беременным и кормящим

Недопустимо назначение лекарственного препарата в любом триместре беременности, ввиду того, что он обладает способностью проникать в плаценту, а это может привести к гибели плода, или его недоразвитию. При грудном кормлении рекомендуется перевести ребенка на искусственные смеси так как препарат проникает в молоко матери.

Особые указания

При прохождении курса лечения препаратом Метотрексат необходимо соблюдать множество мер безопасности, которые касаются всех сфер деятельности и жизни человека. Рассмотрим их более детально.

В первую очередь необходимо позаботиться о соблюдении наивысшего уровня контрацепции, потому как препарат губительно действует на плод. Мужчинам следует тщательно предохраняться на протяжении трех месяцев после курсового лечения, женщинам стоит не допускать беременности как минимум один менструальный цикл.
Если проводилось курсовое лечение с введением высоких доз лекарственного средства, в целях снижения его токсичности необходимо обязательно принимать кальция фолинат. Непосредственно перед каждым приемом препарата нужно тщательно осматривать ротовую полость на предмет обнаружения изъявлений.
Если у пациента развилась диарея или стоматит с формированием открытых язв, приме Метотрексата прекращают. Это обусловлено высокой вероятностью возникновения при таких условиях геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника. Такие состояния могут закончиться летальным исходом для больного.
Инструкция по применению указывает на то, что условно препарат способен спровоцировать развитие симптоматики гепатотоксичности в острой или хронической форме, может развиться цирроз или фиброз печени. Чаще всего подобные состояния возникают при прохождении длительного курса терапии Метотрексатом (от двух и более лет).
Также подобные состояния могут возникнуть при достижении общей дозы в 1,5 грамма, что приведет к неблагоприятному исходу. Помимо этого гепатотоксический эффект развивается на фоне следующих сопутствующий состояний у больного: , алкоголизм, ожирение, пожилой возраст.
Для стабилизации и контроля работы функции печени, рекомендуется проводить оценку биохимических параметров органа и сделать биопсию до начала терапевтического курса, либо же не позднее четырех месяцев с момента первого приема лекарства. Такая же процедура рекомендуется при достижении общей дозы в организме, равной 1,5 граммам.
Если в процессе диагностики был выявлен цирроз или фиброз печени, лечебный процесс с использованием этого средства останавливают. Если была выявлена легкая степень фиброза печени, тогда рекомендуется повторное проведение биопсии спустя полгода.
Когда пациент только начинает терапию Метотрексатом, могут наблюдаться несущественные изменения в гистологических показателях печени (портальный воспалительный процесс и отложение жиров). Такие состояния не могут являться причиной отмены препарата или подбора аналогов, но при этом врачи должны соблюдать особую осторожность в процессе терапии такого больного.
В процессе терапии пациентам не рекомендуется продолжительное время находиться под воздействием сильных ультрафиолетовых лучей. Это может спровоцировать возникновение такой реакции как фотосенсибилизация.
В течение 3-12 месяцев после терапии следует отказаться от любых видов вакцинаций, но только если они не порекомендованы ведущим специалистом. Всем членам семьи, которые проживают вместе с больным, необходимо также отказаться от пероральной вакцины против полиомиелита, не следует контактировать с людьми, которые недавно получили эту вакцину. Либо же придется носить защитную медицинскую повязку, скрывающую ротовую и носовую полость.

Передозировка

Особенностью состояния передозировки препаратом Метотрексат является полное отсутствие характерной симптоматики. Определить ее можно только путем изучения уровня концентрации лекарства в плазме крови.

Купировать состояние передозировки можно только путем введения кальция фолината. Провести процедуру необходимо как можно скорее, желательно незамедлительно. В крайнем случае, необходимо дать пациенту лекарственное средство не позднее одного часа с момента обнаружения передозировки. Объем Кальция фолината должен быть равен, или превышать дозу Метотрексата.

Дальнейшее восстановление состояния больного в такой способ проводит по мере необходимости, основываясь на показателях концентрации лекарства в плазме крови. Для того чтобы предупредить преципитацию лекарственного средства и его метаболитов в почечных канальцах, обязательно необходимо провести гидратацию всего организма, также выполняют подщелачивание мочи, что позволяет ускорить процесс выведения Метотрексата.

Метотрексат эбеве для инъекций - инструкция по применению. Метотрексат: показания к применению и побочные действия Кому нельзя принимать медикамент

Действующее вещество

Форма выпуска, состав и упаковка

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания

Противопоказания

Дозировка

Побочные действия

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Особые указания

Беременность и лактация

Условия и сроки хранения

Фармакокинетика

Показания к применению

Способ применения

Побочные действия

Противопоказания

Беременность

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Передозировка

Условия хранения

Форма выпуска

Состав

Дополнительно

Основные параметры

Показания к применению

Противопоказания

Прием во время беременности и кормления грудью

Дети

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Инструкция по применению Метотрексата

Побочные эффекты

Передозировка

Особые указания

Взаимодействие

Свойства

Показания

Дозирование

Трофобластические опухоли

Лимфобластный лейкоз

Лимфома Беркитта

Грибовидный микоз

Остеосаркома

Лейкозная инфильтрация

Ревматоидный артрит

Псориаз

В педиатрии

Противопоказания

Беременным и кормящим

Особые указания

Передозировка

Последние

Это нужно знать